Silimarina, um possível aliado contra a hepatotoxicidade

    O ano está terminando e com ele chegam as apresentações dos trabalhos de conclusão de curso. Este é um período muito especial pois é um dos momentos em que o aluno tem a oportunidade de se envolver com um trabalho de pesquisa, testar suas hipóteses e defender suas conclusões perante a uma banca. É sempre muito bom quando os alunos compreendem que podem tirar o máximo proveito desta oportunidade, que vai dar trabalho de qualquer jeito, e se empenham em fazer bonito. Então hoje, vou falar de um trabalho que começou como um trabalho de conclusão da aluna Elza Calegari e hoje encontra-se publicado na revista International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sicences.

    Quando a Elza me procurou para orientar o TCC dela ela já sabia com o que queria trabalhar: a hepatotoxicidade do metotrexato, observada nos regimes de tratamento para artrite reumatoide. Gostei muito desta sugestão, pois além de ser minha área de interesse, ela estava muito motivada com o assunto por ter presenciado este tipo de reação tóxica em uma pessoa próxima.

  A artrite reumatoide é uma doença inflamatória crônica das articulações que faz com que o paciente tenha dores nas articulações inflamadas. Uma das alternativas terapêuticas para esta doença é o metotrexato, um fármaco que apresenta como efeito adverso a hepatotoxicidade em pacientes que excedem doses de 20mg/semana. Pacientes com artrite reumatoide fazendo uso desta medicação frequentemente a utilizam cronicamente, por longos períodos e doses elevadas, tornando-se mais suscetíveis a este efeito adverso.

 

Silybum marianum

   Então, no TCC da Elza, utilizamos como modelo animal ratos que receberam metotrexato em um regime simulando um tratamento crônico, para desenvolvimento de hepatotoxicidade. Como protetor, testamos a silimarina, que é isolada da planta cardo mariano (Silybum marianum). Este composto nos pareceu promissor devido às suas propriedades antioxidantes e antiinflamatórias, que fazem com que apresente bons resultados na proteção frente à toxicidade de compostos hepatotóxicos. E de fato, neste trabalho, a silimarina foi capaz de proteger parcialmente os danos provocados pela administração crônica do metotrexato, como a peroxidação lipídica hepática. No artigo publicado, apresentamos todos os resultados e discutimos um possível mecanismo envolvido nesta proteção parcial. Interessados em consultar a publicação, ela se encontra disponível aqui.

  A silimarina já é um produto disponível comercialmente na forma de fitoterápico. Fitoterápicos são medicamentos obtidos com o emprego exclusivo de matérias ativas vegetais, com eficácia e segurança conhecidas, como qualquer medicamento. Não confundir jamais fitoterapia com homeopatia, que adota princípios bem diferentes para fundamentar seus tratamentos. Existe um material muito didático e interessante desenvolvido pelo Ministério da Saúde com esclarecimentos sobre os fitoterápicos, que se encontra disponível aqui.

Intoxicação escombroide

   Entre as doenças causadas por alimentos, cita-se a intoxicação escombroide. Esta intoxicação está associada ao consumo de frutos do mar mal conservados, onde a quantidade de histamina é maior do que o permitido por lei. No post de hoje, as alunas do Curso de Engenharia de Alimentos Monique Kappes, Crisley Dalbosco e Tauana Almeida, explicam por que esta intoxicação ocorre e como preveni-la.

  Aminas bioativas como a histamina são compostos nitrogenados de grande relevância biológica em vegetais, microrganismos e células animais, podendo ser encontrados em alimentos crus e processados. As aminas resultam do metabolismo normal de animais, vegetais e microrganismos. Na microbiologia de alimentos, algumas vezes são associados aos processos de decomposição ou de fermentação.

Nos humanos, as aminas bioativas sintetizadas endogenamente, ou seja, no interior do organismo, desempenham funções metabólicas importantes no sistema nervoso e no controle da pressão arterial. As mesmas não podem entrar na circulação, para isso o ser humano possui um sistema de enzimas metabolizadoras, onde sua maior parte é encontrada no intestino, como também no fígado, pulmão, plaquetas, estômago, baço e rins. As enzimas metabolizadoras mais importantes são monoamina oxidases A e B, diamina oxidase, fenolsulfotransferase M e histamina N-metiltransferase

A histamina é uma amina muito importante, podendo ser classificada como amina natural, sendo armazenada em mastócitos ou basófilos, ou como biogênica, ou seja, formadas pela ação de organismos vivos através do processo de descarboxilação de aminoácidos. Ainda que a histamina seja relacionada à intoxicação, a mesma não é uma substância desconhecida ao organismo humano, sendo armazenada em células especializadas, onde são liberadas pequenas doses fisiológicas necessárias e desejáveis, estando envolvidas em várias funções como a liberação de ácido estomacal, entretanto, altas doses a torna tóxica, podendo causar envenenamento.

A enzima monoamino oxidade (MAO) é responsável pela regulação da absorção intestinal da histamina, onde a mesma é liberada através de enterócitos do intestino delgado para o lúmen intestinal. Entretanto, a má função ou redução na atividade da MAO podem transformar-se em elevadas doses sanguíneas de histamina. Os redutores da atividade da MAO são as drogas, como também álcool e seus produtos de degradação.

De acordo com a legislação vigente, no Brasil, o nível máximo de histamina no músculo de espécies pertencentes às famílias Scombridae, Scombresocidae, Clupeidae, Coryyphaenidae é de 100ppm (BRASIL, 1997).

A histamina tem sido envolvida em surtos de intoxicação alimentar denominada “intoxicação escombroide”, causada principalmente pelo consumo de frutos do mar, sobretudo peixes escombrídeos como a cavala (Scomber japonicus), atum (Thunnus spp), mahimahi (Coryphaena hippurus), sardinha (Sardina pilchardus) e anchova (Pomatomus saltratrix), os mesmos contêm alta concentração do aminoácido histidina em sua forma livre, responsável pela produção dessa amina por meio da ação de enzimas descarboxilases de origem bacteriana.

A contaminação ocorre quando o peixe é exposto por muito tempo a altas temperaturas, quando não são resfriados após a despesca ou retirados da cadeia de frios. Ressalta-se ainda que mesmo que o peixe esteja contaminado com altos níveis de histamina, a deterioração do mesmo nem sempre é visível a olho nu. Sua produção depende de fatores extrínsecos que favorecem a multiplicação de microrganismos como pH próximo a neutralidade, elevada atividade de água nos tecidos, altos teores de lipídeos insaturados, alta atividade metabólica da microbiota e rápida destruição pela ação das enzimas autolíticas.

A forma de manifestação dos efeitos da histamina se da através da ligação aos receptores na membrana celular da pele e dos sistemas respiratório, cardiovascular, gastrointestinal e imunológico. A histamina causa uma doença leve, com sintomas variados, tais quais, erupções cutâneas, urticária, náuseas, vômitos, diarreia, pressão alta, vermelhidão e prurido na pele (sensação incômoda que leva a coçar). O aparecimento dos sintomas varia de minutos a três horas após a ingestão do peixe contaminado.

A intoxicação causada pela histamina é um problema de saúde pública e segurança alimentar, sendo visto como uma barreira comercial de controle de qualidade, com isso sendo de suma importância a interrupção do crescimento microbiano. O emprego de baixas temperaturas na indústria pesqueira pode ser um dos mecanismos mais importantes no controle da concentração de histamina em peixes, seguido de boas práticas de higiene.

           

REFERÊNCIAS

BRASIL. Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento. Portaria nº185 de 13 de

maio de 1997. Aprova Regulamento Técnico de Identidade e Qualidade de Peixe

Fresco. Brasília: Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento, 1997.

ARRUDA, M. L. T. Considerações sobre a importância das aminas bioativas em alimentos com enfoque para intoxicação escombróide pelo consumo de pescados. Dissertação (Doutorado em Ciência Animal). Universidade Federal de Goiás, Goiânia/GO, 2011, 25 p.

SOPELETE, M., C.;  CARRIJO, K. DE F. Portfólio educacional digital como recurso na divulgação científica acerca da intoxicação escombroide pelo consumo de pescado. DIVERSA PRÁTICA, v. 1, n. 2, p. 58-82, jan./jul. 2013.

Toxicodependência: os vínculos humanos como estratégia de sobriedade

   Esta semana assisti uma TED Talk muito interessante, ministrada pelo Johann Hari, sobre as raízes da toxicodependência. Sabemos muito sobre o circuito de recompensa e o papel da dopamina no reforço positivo das drogas, mas de fato:

  

- O álcool, por exemplo, é uma substância com potencial de toxicodependência que está acessível a todos. Por que alguns desenvolvem a dependência e outros não? Isto também acontece com diversas outras coisas viciantes, como outras drogas, pornografia, jogos, smartphones...

  A questão central pode estar na capacidade de estabelecer vínculos e conexões humanas. O ser humano é um ser sociável por natureza e precisa se sentir integrado e inserido no seu ambiente. Quando isto não é possível, tendem a criar estes vínculos com substâncias ou coisas que lhes dêem a sensação de alívio e reforço positivo que precisam. 
   Esta necessidade de criar conexões são exploradas inclusive por algumas clínicas de tratamento da toxicodependência, onde a estratégia de sobriedade está muitas vezes associada à conversão a uma religião e estabelecimento de vínculo com Deus.
   O componente psicológico do vício deve ser considerado também na hora de definir políticas públicas de apoio ao toxicodependente. E neste aspecto, Portugal (país onde orgulhosamente realizei meu Mestrado e Doutorado), é pioneiro ao descriminalizar todas as drogas. Mas mais que isso: oportunizaram a verdadeira re-inserção dos usuários na sociedade e testemunharam todos os índices associados a isso melhorarem. 

   Mas cuidado! Apesar de parecermos a sociedade mais conectada dos últimos tempos, muitas vezes as conexões virtuais são fracas e baseadas em posts de uma vida de mera ficção. Os vínculos humanos fortes são relacionamentos profundos, com amigos que podem estar nas redes sociais ou não, mas que são capazes de socorrer você em um momento de crise. 

Conheça mais sobre esta nuance psicológica tão presente na nossa perspectiva social e que pode definir se um ser humano sucumbirá ou não ao vício. Vale a pena conferir estes 15 minutinhos!

É possível colocar legendas em português, clicando na rodinha de ferramentas. Depois, basta clicar onde diz: Subtitles English e escolher Português (Brasil).

  

E você? Como está a sua rede de amigos?


Já falamos sobre o potencial de abuso de álcool aqui no blog. Confira aqui um teste sobre como está o seu consumo de álcool.

Onde estávamos nos últimos anos? Impressões sobre o evento de exibição do documentário "Ilegal"

   Ontem tive a oportunidade de prestigiar na audiência o evento de exibição do documentário "Ilegal", em Tapejara. O evento foi idealizado pelo João Cláudio Moro e contou com as explanações técnicas do advogado Luiz Paulo Bristott e da farmacêutica (e minha ex-aluna!!) Elizane Lângaro.  Primeiramente, gostaria de cumprimentar o João pela iniciativa. Em vários momentos durante a exibição do documentário me peguei pensando no quanto é importante este tipo de ação de aproximação com a comunidade, de discussão. Foi com grande alegria que testemunhei o interesse da população de Tapejara, pois o evento conseguiu reunir cerca de 70 pessoas, o que na minha opinião é um grande sucesso! Também me chamou a atenção a heterogeneidade do público, que em sua maioria era composto por jovens, mas não restrito a esta faixa etária. Por ser uma cidade pequena, este fato me surpreendeu positivamente. É muito bom saber que as pessoas estão interessadas em desmistificar seus conceitos e preconceitos! Parabéns Tapejara, e que possamos repetir estes momentos!  A estudante de arquitetura Joana Vidal,  afirmou ter considerado o evento de extrema importância: “Não é um assunto recente mas é uma pena que esteja sendo tratado como tal. Não há maneira mais sutil e fácil de falar às pessoas do que um evento igual a este. Já que as pessoas são convidadas a participar, vão procurar e se sentem a vontade de discutir e ouvir sobre o tema. Embora muitos tenham opinião formada e, negativa, sem nem querer ouvir o assunto pois só o fato de mencionar que o canabidiol é um remédio da maconha faz com que as pessoas fiquem com o pé atrás, eventos como o de ontem ajudam essas pessoas a entender o assunto de maneira clara, verdadeira, mostrando o dia dia de pessoas que precisam e até onde chegam por causa da ignorância de um país. Chega ser repugnante toda a burocracia e o descaso por meio de autoridades, estados, governo, a maneira que essa gente se cega e atrasa uma nação. Imagina o impacto que isso causaria sendo mostrado e levado a tona nas escolas brasileiras! Deve-se preparar profissionais para passar conhecimento sobre isso. Até porque muitos pais ficariam abismados de ver seus filhos aprendendo, dentro da escola, sobre o uso medicinal da maconha, isso porque não tiveram alguém que explicasse e os preparasse para o assunto. A mentalidade antiga e o "não aceito " mesmo sem conhecer, faz com que exista tanto preconceito. O assunto deve ser abordado com pequenos eventos, que integram as pessoas, que se sintam a vontade de conhecer e formar uma opinião pelo conhecimento, e não só pela fama que a maconha leva. Agora que há documentários, encontros, discussões mostrando a realidade das famílias, o Brasil só tem a ganhar, precisam falar, divulgar, explicar, sem medo e se unir. A questão do uso da maconha medicinal vai além do que a gente imagina, não só saúde, mas o estudo que é prejudicado, as pesquisas que não podem ser feitas por motivo de burocracia, falta de informação, e descaso. Opiniões são mudadas com argumentos, estudos e força de vontade. Nós temos muito mais poder do que o governo pensa, a gente só tem que querer.”

   Se você não conhece o documentário Ilegal, segue o trailer oficial de divulgação. O filme é uma produção da revista Super Interessante juntamente com o jornalista Tarso Araujo. Recomendo que assista!!

   O documentário fala sobre a saga da importação ilegal do canabidiol, um composto extraído da maconha, pelas famílias de pacientes com doenças refratárias aos medicamentos existentes no Brasil. Em meio a muita burocracia e muita luta para serem ouvidos, as famílias passaram a traficar o composto após verificarem que o seu efeito melhorou muito as manifestações clínicas dos seus familiares. Em 2015, o canabidiol deixou de ser proibido no Brasil. No blog, a reclassificação do canabidiol pela ANVISA já foi abordado aqui. 
   Um dos temas debatidos foi a questão judicial envolvida na importação do Canabidiol e suas implicações legais. Segundo o advogado Luiz Paulo “Até pouco tempo atrás, as pessoas que desejavam utilizar este medicamento a base de CBD ou importavam clandestinamente e assim corriam risco de serem processadas criminalmente ou recorriam a longas e demoradas ações judiciais. Havia também a possibilidade de se conseguir a autorização administrativa diretamente com a ANVISA e sem passar pelo poder judiciário. Entretanto, a burocracia era tanta que muitas vezes o tempo de espera fazia com que as pessoas optassem pela importação direta, sem qualquer autorização, e assumiam o risco de uma ação criminal. Felizmente, o país avançou em seus regulamentos. No mês de dezembro, o conselho federal de medicina se adiantou e editou uma resolução, autorizando os médicos a receitarem o CBD, mesmo ele sendo considerado proscrito pela ANVISA. De acordo com a resolução, os médicos que podem receitar o remédio são os neurocirurgiões, neurologistas e psiquiatras.”

   Na minha opinião, este documentário é sobre burocracia, ignorância e omissão. Como este composto é extraído da Cannabis, que é uma droga no Brasil, ninguém quis comprar esta briga. Mesmo com todos os benefícios clínicos testemunhados em outros pacientes estrangeiros, nenhum profissional da saúde quis fornecer um parecer que fundamentasse o interesse em trazer este composto. Todo o trabalho técnico foi realizado pelas famílias, que realizaram um verdadeiro ensaio clínico informal, documentando frequência das crises convulsivas antes e depois do uso de canabidiol. Para importar qualquer medicamento (ainda mais um proibido!), é preciso de uma prescrição médica. Mas nenhum médico quis prescrever e arriscar o seu CRM, inviabilizando os pedidos judiciais. Me questionei várias vezes se um parecer dizendo que "baseado nas evidências clínicas verificadas em outros países para casos semelhantes (referenciando estes casos), há interesse na importação do canabidiol para o paciente X, portador de Y" seria motivo para tanto, mas os médicos entrevistados no documentário disseram que existe sim uma ameaça velada neste sentido...
    Outro aspecto importante é: de que forma são realizadas as prescrições?? Pois quando é um "medicamento novo" da indústria, basta ele surgir que parece que há uma febre em prescrevê-lo. Quem trabalha em farmácia sabe que se em determinada semana tem algum evento promocional de determinado medicamento, naqueles dias esse medicamento "vende como água". Fato. É difícil não associar esse aumento súbito nas prescrições com estas promoções do mercado... No caso do canabidiol, a única coisa que tínhamos eram evidências científicas fora do Brasil. Não havia nenhuma pessoa encarregada de promover este medicamento nos consultórios, quem tinha que buscar as "provas científicas" sobre este novo tratamento era o médico, ativamente. Se as famílias leigas conseguiram, acredito que a informação era acessível e até mais fácil para quem está acostumado com as bases de dados da área. Então por que esta omissão? "É, está funcionando lá fora e aqui não temos nenhuma outra alternativa... mas como é ilegal, o máximo que podemos fazer é torcer para que a ANVISA flexibilize isso aí...". E sublinho o "torcer", pois mais que isso (que seria documentar o interesse no uso do composto), não foi feito...
   Aqui eu critico os prescritores, mas não para por aí. A crítica é estendida a todos os profissionais de saúde e cientistas, e aqui também faço um mea culpa. Vem daí o título do post. Por várias vezes me peguei pensando: "onde estavam os cientistas durante esse processo todo, essa luta tão solitária destas famílias?". Horrível pensar que foi preciso que a ousadia partisse dos interessados e não de uma bancada técnica. Onde estavam todos? O médico tem um papel importante pois ele precisava prescrever o uso. Mas na ausência dele, por que nenhum farmacologista ou toxicologista de peso forneceu esclarecimentos? Era um começo...
   E como faltou informação e sobrou omissão, resultou em burocracia. O documentário é revoltante... O juiz não quer ser aquele que assina essa liberação, os políticos muitas vezes não querem comprar essa briga, o funcionário da ANVISA não quer essa responsabilidade, o funcionário do correio despista... E solicita-se papeis e mais papeis pedindo atenção a todos os requisitos, sem dizer que requisitos são esses... Enfim, uma trapalhada triste para quem espera por um medicamento.
   
   Como um ponto negativo do documentário, eu acho que faltou um pouco mais dos aspectos técnicos e farmacológicos. Como existe um apelo emocional bem forte, eu acho que ele sensibiliza as pessoas. Mas minha dúvida é se ele sensibiliza apenas os que estão abertos para isso ou se tem capacidade de mudar um preconceito mais arraigado... Ele mostra a melhora nas crianças, mas como o que poderia ter ajudado esta luta eram os argumentos técnicos, talvez se houvesse mais clareza nos aspectos farmacológicos o poder de convencimento do prescritor fosse melhor. Não sei. No evento de Tapejara, essa pequena falha foi muito bem suprida pela fala da farmacêutica Elizane. Segundo ela, “os estudos sobre o uso do canabidiol como anticonvulsivante surgiram no Brasil na década de 70 e 80. Hoje, os cientistas especulam sobre alguns efeitos positivos do canabidiol que incluem antiepilético, ansiolítico, antipsicótico, neuroprotetor, anti-inflamatório, em distúrbios do sono, entre outros. Alguns estudos também sugerem que o canabidiol possa auxiliar na diminuição das náuseas causadas pela quimioterapia em pacientes com câncer. Fora do Brasil, já existem medicamentos com substâncias análogas à Cannabis   padronizados e aprovados, como o Sativex, Cesamet e Marinol. Isso nos mostra o quanto o Brasil precisa evoluir no sentido da legalização do uso medicinal da Cannabis e seus derivados. Não é um medicamento milagroso, possui também efeitos adversos como qualquer um outro, mas ainda o principal desafio é vencer o preconceito.”
    A nutricionista Joana Brunetto, também presente no evento, ressaltou: “Uma das dificuldades que encontramos no tratamento do câncer é a debilitação do estado nutricional dos pacientes, que pode ser agravado pelos episódios de náuseas e mal estar que os acomete geralmente após o tratamento de quimioterapia. O uso do canabidiol tem se mostrado eficaz na diminuição desses sintomas, podendo ser um grande aliado na manutenção do estado nutricional e assim maior eficácia do tratamento, e maior qualidade de vida para os pacientes. Devemos nos sentir extremamente prejudicados por toda burocracia que nos impede de estudar os reais benefícios da droga, e principalmente, como sociedade precisamos nos unir para acabar com o preconceito que gira em torno do assunto, para que isso deixe de ser um entrave na busca de novos tratamentos para diversas doenças.” 

  Talvez a esta altura você esteja pensando "sim, mas não há dúvidas de que isso precisa ser estudado/utilizado!" Mas houve/há dúvidas sim, por incrível que pareça. E só por isso foi feito este documentário. Apenas muito recentemente o canabidiol foi reclassificado, então até muito pouco tempo atrás eram vozes solitárias traficando um composto ilegal! Para mim, o ponto mais desesperador do documentário foi a sessão da ANVISA onde, mais uma vez, a alteração foi barrada... 

   Existe sim um preconceito com a maconha. Hoje foi enfatizado o uso de um composto "que não dá o barato", embora no documentário também se fale do uso medicinal do THC (que dá o barato). Se eu sou a favor do uso medicinal da maconha? Sim. E não só da maconha, eu sou a favor de todos os usos medicinais de todas as drogas. Se existe algum benefício, temos que estudar, compreender, padronizar e utilizar. O que é muito diferente de sair utilizando sem nenhum critério, obviamente. 
  No geral, eu sou bastante restritiva e cautelosa nos meus posts sobre drogas, mas depois de ver o documentário resolvi me posicionar aqui enfatizando que não importa a fonte, os potenciais benefícios devem ser explorados com cautela, sempre! Mesmo no caso do THC, que tem efeitos psicoativos, o benefício que ele causou à paciente do documentário foi muito maior que os possíveis danos... Qualquer uso de medicamento é sempre uma balança onde se pesam os benefícios e malefícios. Não existe nenhum composto, que eu tenha conhecimento, que tenha apenas benefícios, sem nenhum efeito adverso. Então, a maconha não é uma erva sagrada, mas também não é maldita. 

   

   Atualmente, a  Anvisa  recebeu 374 pedidos de importação do Canabidiol para uso pessoal, por meio do pedido excepcional de importação de medicamentos de controle especial e sem registro no Brasil. Dos 374 pedidos encaminhados à Agência, 336 foram autorizados, 20 aguardam o cumprimento de exigência pelos interessados e 11 estão em análise pela área técnica. Há, ainda, sete arquivamentos realizados por solicitação dos interessados.                Também, em 2015, a Anvisa recebeu o primeiro pedido de registro de um medicamento no país com CBD. O pedido, apresentado por um laboratório estrangeiro, ainda será analisado.

   O que podemos levar desse evento? Muito conhecimento e possibilidade de debate. Ficamos à espera de maiores evoluções na questão do uso medicinal da Cannabis. Alguns tabus precisam ainda ser quebrados, muitos estudos realizados e também os profissionais da saúde devem ampliar seus horizontes e investigar ainda mais sobre esse tema. 

  Se eu sou a favor da legalização da maconha, como uso recreacional? Isso eu respondo em março, quando haverá uma série de posts avaliando o aspecto jurídico, toxicológico e social desta questão... Prometo que será bem (i)legal! (Foi uma ironia).

Colaborou e muito com este post: Farmacêutica Elizane Lângaro, residente do Programa de Atenção ao Câncer do Programa de Residência Multiprofissional em Saúde HSVP/UPF.